В процессе все более широкомасштабного изучения дибазола, продолжавшегося на кафедре фармакологии ВММА, выяснилось, что эта несложная молекула обладает еще одним ценным свойством — повышает устойчивость экспериментальных животных к различным вредным и даже экстремальным воздействиям.
Сначала заметили, что при поражениях спинного мозга и периферических нервов у экспериментальных животных при приеме дибазола проявляется не только лечебный, но и профилактический эффект. Потом появились данные о лечении дибазолом некоторых инфекционных заболеваний, а также информация от токсикологов о том, что он действует как антидот при отравлениях свинцом и угарным газом.
Лазарев предположил, что, возможно, дибазол повышает общую, неспецифическую сопротивляемость организма. В дальнейшем интенсивные исследования подтвердили, что препарат делает животных устойчивее не только к повреждающим нейротропным воздействиям, но и к кислородному голоданию, резким колебаниям температуры, ядам, факторам, вызывающим асептическое воспаление, некоторым инфекциям, а также ускоряет восстановление после механических травм. Аналогичные данные получили и ученики Лазарева, когда изучали дальневосточные лекарственные растения женьшень и элеутерококк, а также витамин В12 (содержит 5,6-диметилбензимидазольный фрагмент).
Эти результаты, по-видимому, и подтолкнули Лазарева к идее создания неспецифических лекарственных средств, повышающих приспособительные реакции организма. Однако оригинальное теоретическое обоснование этой идеи он разработал позже, во второй половине 50-х годов прошлого столетия, и косвенно оно было связано с идеями выдающегося канадского физиолога Ганса Селье.
Свою первую работу по стрессу Селье опубликовал в журнале «Nature» (1936) — в этой работе об «общем адаптационном синдроме» (ОАС) он показал, что стресс задействует систему «гипофиз — кора надпочечников». Работы Селье описывали сильные воздействия, но они подтвердили более ранние выводы Лазарева о стрессорно-адаптационных механизмах слабых и хронических воздействий химических агентов на организм. С учетом теории Селье, но прежде всего на основании собственных экспериментов и теоретических построений, в 1956 году Лазарев пришел к выводу, что в основе адаптации организма к неблагоприятным воздействиям среды лежит общий неспецифический механизм — комплекс стандартных приспособительных реакций, приводящий к «состоянию не- специфической повышенной сопротивляемости» (СНПС). Но при этом, в отличие от «общего адаптационного синдрома», организм минует стадию тревоги.
Дибазол – старожил наших аптек, там он «проживает» уже более 60 лет. Это тем более удивительно, что, по статистике, каждое третье лекарство выводится из медицинской практики в течение 20 лет. Дибазол – одна из немногих успешных советских разработок в области фармакологии, ведь это не только эффективное, но и безвредное средство. Его разработали выдающиеся фармакологи Н.В. Лазарев и С.В. Аничков, а разработку промышленной технологии реализовали в химической школе академика АН СССР А.Е. Порай-Кошица.
Искали стимулятор для армии
В годы Великой Отечественной войны на кафедре фармакологии Военно-морской медицинской академии, которой руководил Николай Васильевич Лазарев, искали стимуляторы работоспособности. После окончания войны диапазон научных интересов кафедры начал расширяться, и ее сотрудники занялись поиском синтетических веществ, аналогичных по действию тем, что вырабатывает сам организм. Довольно быстро удалось найти соединение бензилбензимидазола, позже названное дибазолом, повышающее возбудимость спинного мозга. Дибазол испытывали на лабораторных животных, в том числе – на канарейках. И только он смог заставить птиц петь в зимнее время. Возникла идея, что препарат можно использовать в невропатологии для лечения параличей, после чего начались его широкомасштабные исследования. Оказалось, что он малотоксичен и хорошо переносится. Специальные тесты на мужчинах-добровольцах показали, что дибазол избирательно действует на спинной мозг человека, стимулируя мышечную работоспособность. Также выяснилось, что препарат увеличивает силу мышц у больных после инфекционного полиневрита, доказали его эффективность при реабилитации детей, больных полиомиелитом. После этого испытания дибазола продолжились во многих неврологических клиниках. Впечатляли результаты применения дибазола для лечения больных, страдающих невритом лицевого нерва. Было получено разрешение на применение препарата, налажено его производство. Известно, что в 1951 году создателей дибазола выдвинули на Сталинскую премию. Комитет по Сталинским премиям единодушно высказался «за», но рассказывают, что при обсуждении вопроса на Совете министров СССР Г.М. Маленков сказал примерно следующее: «Дибазол – лекарство, конечно, хорошее, но товарищу Сталину он не помог». Этого было достаточно, чтобы создатели лекарства премию так и не получили.
Эффективное лекарство от гипертонии и стресса
Параллельно с 1947 года дибазол исследовал и другой коллектив фармакологов, возглавляемый академиком АМН СССР С.В. Аничковым. Выяснилось, что препарат обладает спазмолитическим действием, т.е. расслабляет гладкую мускулатуру, а также понижает артериальное давление. Дибазол стал фактически первым эффективным препаратом при артериальной гипертонии. Применявшийся до этого папаверин должным образом действовал только в токсических дозах. Сам дибазол был немного слабоват, но в сочетании с папаверином (папазол) действовал эффективнее. Сегодня полагают, что дибазол понижает давление благодаря двум механизмам: во-первых, он расширяет сосуды, во-вторых, стимулирует нервно-трофические влияния, т.е. усиливает регулирующие воздействия нервной системы на организм и дает ему дополнительные возможности для адаптации. Сейчас дибазол и папазол рекомендуют как безвредные средства, усиливающие действие других лекарств, которые в более высоких дозах давали бы побочные эффекты. В процессе все более широкомасштабного изучения дибазола выяснилось, что он обладает еще одним ценным свойством – повышает устойчивость экспериментальных животных к различным вредным и даже экстремальным воздействиям. Препарат делал животных устойчивее к кислородному голоданию, резким колебаниям температуры, ядам, некоторым инфекциям, а также ускорял восстановление после механических травм. Н.В. Лазарев, изучавший сопротивляемость и адаптацию организма, назвал особые лекарственные препараты, стимулирующие организм и помогающие ему адаптироваться к различным неблагоприятным воздействиям, адаптогенами (порождающими приспособление). Первым синтетическим адаптогеном стал дибазол.
Наиболее важный результат действия адаптогенов – усиление иммунитета. Адаптогены стимулируют организм на выработку интерферонов, повышают уровень интерлейкинов, эндорфинов, активируют работу фагоцитов и естественных киллеров. Если принимать адаптогены в небольших концентрациях достаточно долго – один-два месяца, то клеточный иммунитет увеличивается не только за счет выработки интерферонов, но и иммуноглобулинов. Сегодня адаптогены – средства профилактики, пробуждающие в человеке внутренние силы организма и не причиняющие ему никакого вреда.
Оружие против гриппа и ОРВИ
Профилактическое действие дибазола открыл и предложил использовать также Лазарев. Оказалось, что для профилактики гриппа и других вирусных инфекций верхних дыхательных путей достаточно совсем небольших ежедневных доз (0,01 г). Интересно, что дибазол не просто активирует выработку собственного интерферона, он это делает только тогда, когда в организме есть вирусы гриппа или острой респираторной инфекции. Так же мягко он действует после прививок, стимулируя выработку антител, повышает тем самым иммунитет, полученный после введения вакцины. Иммуностимулирующее действие дибазола осуществляется через центральные механизмы гомеостаза (от греческого – одинаковое состояние), т.е. он действует через центральную нервную систему, поддерживая постоянство внутренней среды организма и устойчивость его основных физиологических функций.
В бывшем СССР и новой России профилактика дибазолом была рекомендована и взрослым, и детям, и давала свои результаты. Дибазол вошел в состав противовирусного средства «Цитовир-3». По данным клинических испытаний, если начать его принимать в первые часы заболевания гриппом или ОРВИ, то болезнь будет вдвое короче, а высокой температуры, скорее всего, не будет. Как и другие адаптогены, дибазол не относится к допингам, поэтому он популярен в спортивной медицине. Все тот же Лазарев предложил использовать адаптогены в онкологии – для лечения рака и его профилактики. Речь, конечно, идет о вспомогательном лечебном действии, т.е. об усилении специфических и ослаблении побочных эффектов химио- и лучевой терапии, о предупреждении рецидивов. В этом плане дибазол, однако, себя пока что не проявил, хотя теоретически он прекрасно подходит для профилактики рака. То, что эффективность дибазола для профилактики рака строго не доказана, связано не только с особенностями действия препарата, но и со сложностью клинических исследований и неоднозначностью их результатов. Впрочем, сегодня не известен ни один безвредный лекарственный препарат с доказанным профилактическим противораковым действием, хотя их поиск ведется очень интенсивно во всем мире.
Журнал «Химия и жизнь» (№ 6, 2011 г.) читала Ольга Тарантина
Фармакологическое действие: Заменимая аминокислота, центральный нейромедиатор тормозного типа действия. Улучшает метаболические процессы в тканях мозга, оказывает антидепрессивное и седативное действие. Обладает глицин- и ГАМК-ергическим, альфа1-адреноблокирующим, антиоксидантным и антитоксическим действием; регулирует деятельность глутаматных (NMDA) рецепторов, за счет чего уменьшает психоэмоциональное напряжение, агрессивность и конфликтность; улучшает социальную адаптацию и настроение; облегчает засыпание и нормализует сон; повышает умственную работоспособность; уменьшает выраженность вегетативно-сосудистых нарушений (в т.ч. и в климактерическом периоде) и общемозговых расстройств при ишемическом инсульте и черепно-мозговой травме, токсическое действие этанола на ЦНС. Эффективен в качестве вспомогательного средства при эпилептических приступах.
Показания: Стрессовые состояния (в т.ч. психоэмоциональное напряжение), снижение умственной работоспособности, девиантные формы поведения детей и подростков, различные функциональные и органические заболевания нервной системы, сопровождающиеся повышенной возбудимостью, эмоциональной нестабильностью, снижением умственной работоспособности и нарушением сна: неврозы, неврозоподобные состояния, последствия нейроинфекций и ЧМТ, перинатальные и др. формы энцефалопатий (в т.ч. алкогольного генеза). Ишемический инсульт. В наркологии - в качестве ЛС, повышающего умственную работоспособность и уменьшающего психоэмоциональное напряжение в период ремиссии при явлениях энцефалопатии, органических поражениях центральной и периферической нервной системы.
Способ применения и дозы: Сублингвально или трансбуккально по 100 мг (в таблетках или в виде порошка после измельчения таблетки). Практически здоровым детям, подросткам и взрослым при психоэмоциональных напряжениях, снижении памяти, внимания, умственной работоспособности, задержке умственного развития, при девиантных формах поведения глицин назначается по 100 мг 2-3 раза в день в течение 14-30 дней. При функциональных и органических поражениях нервной системы, сопровождающихся повышенной возбудимостью, эмоциональной лабильностью и нарушением сна, детям до 3 лет назначают по 50 мг 2-3 раза в день в течение 7-14 дней, в дальнейшем по 50 мг 1 раз в день на протяжении 7-10 дней. Суточная доза - 100-150 мг, курсовая - 2-2.6 г. Детям старше 3 лет и взрослым назначают по 100 мг 2-3 раза в день, курс лечения - 7-14 дней, его можно увеличить до 30 дней, при необходимости курс повторяют через 30 дней. При нарушениях сна назначают за 20 мин до сна или непосредственно перед сном по 50-100 мг (в зависимости от возраста). При ишемическом мозговом инсульте: в течение первых 3-6 ч от развития инсульта назначают 1 г трансбукально или сублингвально с 1 ч.ложкой воды, далее в течение 1-5 сут по 1 г/сут, затем в течение последующих 30 сут по 100-200 мг 3 раза в сутки. В наркологии - по 100 мг 2-3 раза в день в течение 14-30 дней. При необходимости курсы повторяют 4-6 раз в год.
Особые указания: У пациентов с наклонностью к артериальной гипотензии назначение производится в меньших дозах и при контроле АД, при его снижении ниже привычного уровня прием прекращается.
Янтарная кислота и глицин снижают токсическое действие алкоголя
Специальные исследования показали, что глицин и янтарная кислота позволяют снизить токсического действие алкоголя.
Глицин и янтарная кислота — вещества, лежащие в основе обмена веществ. Глицин — это заменимая аминокислота, которая поступает в организм с пищей. Неполноценное питание не позволяет организму вырабатывать достаточное количество этой аминокислоты, а её недостаток приводит к быстрой утомляемости, снижению концентрации внимания и увеличивает подверженность стрессам.
Янтарная кислота активизирует энергетический обмен в тканях, оказывает иммуномодулирующее действие, увеличивает сопротивляемость организма стрессам. Она также обладает свойством повышать активность клеточного дыхания, укрепляет иммунитет и защищает организм от различных токсических отравлений.
После приёма спиртных напитков в крови повышается концентрации ацетальдегида (другое название — уксусный альдегид), что приводит к нарушению окислительно-восстановительных процессов в организме. Клетки лишаются возможности окислять целый ряд важных элементов, которые накапливаются в организме, вызывая токсическое отравление или, как его называют в народе, похмелье.
Приём янтарной кислоты, как заблаговременно, так и во время употребления алкоголя, увеличивает её концентрацию в организме, что, в свою очередь, в критических ситуациях помогает справиться с детоксикацией и окислением ацетальдегида (превращением его в уксусную кислоту).
Глицин имеет совершенно иной механизм действия. Он способен соединяться с альдегидами и токсичными веществами, образуя нетоксичные соединения. Соединяясь с ацетальдегидом, глицин образует ацетилглицин, соединение, которое используется организмом для синтеза белков, гормонов, ферментов и других полезных макромолекул. Ещё одно положительное действие глицина заключается в его свойстве уменьшать тревожно-депрессивные расстройства и повышать устойчивость к стрессам. Как показали исследования, длительный приём этого препарата уменьшает мотивацию к приёму спиртного у лиц, страдающих алкоголизмом.
И глицин, и янтарная кислота могут применяться как при случайном, разовом употреблении алкоголя, так и для профилактики осложнений и лечения алкоголизма. Ещё одно преимущество этих веществ заключается в том, что они не оказывают негативного воздействия даже при длительном употреблении, а, напротив, увеличивают защитные силы организма и улучшают общее самочувствие.
Глицин и янтарная кислота относятся к классу лекарственных препаратов, которые называют биотиками. Обычные лекарства вступают в различные реакции в организме, вызывая как терапевтические, так и побочные, нежелательные эффекты. Действие биотиков направлено на мобилизацию защитных сил организма, что помогает справиться с различными заболеваниями и болезненными состояниями. Биотики не токсичны и не вызывают побочных эффектов при правильном применении.
Глицин выпускается в форме таблеток, капсул и порошков. Наиболее популярен и доступен по цене российский препарат Глицин, который выпускает медицинский научно-производственный комплекс «Биотики». Этот же научный институт выпускает препарат Лимонтар, который содержит янтарную и лимонную кислоту. Янтарную кислоту в форме таблеток и порошков выпускают ещё несколько российских компаний, в том числе Натурфармацевтическая компания, г. Томск. Стоимость препаратов — менее 5 рублей за 10 таблеток.
Интервью с Дэном Джавитом (Javitt) относительно глицина и исследований шизофрении
Доктор Дэн Джавит (Dan Javitt), M.D. PhD, на сегодняшний день является ведущим исследователем шизофрении. Он возглавляет Программу по Когнитивной Нейронауке и Шизофрении в Институте Психиатрических Исследований Натана Клайна штата Нью-Йорк. Его исследования охватывают следующие темы: шизофрения; когнитивные нарушения; вызванные потенциалы, связанные с событием (event-related potentials, ERP); психофизиология; рецепторы PCP/NMDA. Доктор Джавит любезно согласился ответить на вопросы сайта schizophrenia.com касательно проводимых им клинических исследований эффективности глицина и глициноподобных субстанций, а также будущего подобных средств терапии. Исследования, проводимые сейчас под его руководством, должны выяснить эффективность этих средств в качестве добавочной терапии шизофрении.
Доктор Джавит связан серьезными финансовыми интересами с компаниями Medifoods и Glytech, пытающимися разработать средства терапии шизофрении, основанные на глицине и D-serine.
Вопросы касательно исследовательского стажа доктора Джавита и его интереса к глицину:
SCHIZOPHRENIA.COM: Где и когда начались ваши исследования в области шизофрении?
Джавит: Сколько я себя помню, меня всегда интересовало то, как люди думают. Я пошел в среднюю школу как раз в те годы, когда компьютеры впервые получили широкое распространение в исследовательской среде. Тогда все бредили искусственным интеллектом. Люди были уверены, что в скором будущем компьютеры станут думать подобно человеку. Учась в колледже, я осознал, что искусственный интеллект не спешит воплощаться в реальность, но к тому времени я уже увлекся интеллектом естественным и механизмами нарушений мыслительных процессов. Я перешел с курса биотехнологии на курс общей биологии и, в конце концов, подал документы в медицинский колледж. Думаю, я принял верное решение, отказавшись от изучения искусственного интеллекта в пользу естественного. Венцом достижений искусственного интеллекта в наши дни стали пылесосы, способные самостоятельно разъезжать по гостиной. В то же самое время, мы невероятно быстро продвигаемся вперед в понимании изменений мозга, связанных с психическими заболеваниями, такими как шизофрения.
SCHIZOPHRENIA.COM: Что побудило вас сфокусировать исследования на NMDA рецепторах, а впоследствии на глициновом модуляторном сайте в качестве терапевтической мишени?
Джавит: Счастливый случай. В 1983 году, когда я был ординатором-первогодком, самым распространенным наркотиком в нашей стране был фенциклидин, также известный как «Ангельская Пыль» или PCP. У тех, кто принимал PCP, развивались симптомы, очень напоминавшие шизофрению, которые, к счастью, со временем прекращались. (В большинстве случаев PCP принимался не намеренно, он подмешивался наркоторговцами для усиления эффекта к другим наркотикам, таким как марихуана). Один из ведущих исследователей клиники Альберта Эйнштейна, в которой я проходил ординатуру, Стивен Зукин, работал над разгадкой того, как PCP влияет на мозг. Он открыл рецептор, названный им PCP-рецептор, и пытался прояснить механизмы его работы. В то время рецепторы NMDA еще не были открыты. Большинство людей полагало, что эффекты PCP как-то связаны с допамином. Мне повезло, потому что NMDA рецепторы были открыты как раз тогда, когда я проводил исследования в лаборатории доктора Зукина. Наша группа была одной из первых, продемонстрировавших, что PCP рецепторы были на самом деле лишь частью большого рецепторного комплекса NMDA, и что наркотик PCP вызывал свои поведенческие эффекты, блокируя рецепторы NMDA. Позже мы продемонстрировали, что глицин обращает поведенческие эффекты PCP у грызунов, и это дало надежду на то, что он может оказаться эффективным методом терапии шизофрении.
SCHIZOPHRENIA.COM: В каких исследованиях вы участвуете сейчас (касающихся шизофрении, глициновой терапии, или иных объектов изучения)?
Джавит: Мне повезло возглавлять исследовательскую группу, в которую входит порядка 30 человек, при Институте Психиатрических Исследований Натана Клайна. Этот исследовательский институт спонсируется штатом Нью-Йорк, он аффилирован с Медицинской Школой Университета города Нью-Йорк. Большинство штатов свернули подобные программы, и штат Нью-Йорк достоин уважения за свою стойкую приверженность научным исследованиям. Также стоит отметить ту готовность, с которой университет Нью-Йорка поддержал нашу программу клинических исследований. У нас есть интегрированное подразделение, включающее в себя как базовые, так и клинические лаборатории. По существу, наш девиз можно выразить фразой «NMDA - это мы». В базовых лабораториях проходит изучение того, как работают NMDA рецепторы, и какие новые методы стимулируют работу NMDA. К примеру, мы показали, что эффекты PCP обратимы при применении не только глицина, но и нескольких других типов веществ, таких как ингибиторы транспорта глицина, которые косвенным образом изменяют уровень глицина в мозгу.
В своих клинических программах мы досконально изучаем нарушения, которые шизофрения вносит в процессы мышления. Скажем, в исследованиях шизофрении принято отводить важную роль понятию «Executive Processing» (*1) - особенно способностям человека решать проблемы. Нет сомнений в том, что множеству пациентов это дается с трудом. Нам же удалось показать, что трудности не ограничены комплексными типами задач на решение проблем. Например, мы показали, что пациенты испытывают затруднения даже при выполнении простейших заданий, таких как различение двух сходных по высоте звуков и распознавание частично скрытых объектов (к примеру, тест «кошка, скрытая за жалюзи»). Этот дефицит возможностей возникает не из-за лени пациента - просто те отделы его мозга, что обычно выполняют подобные задачи автоматически - в нашем случае, слуховая и зрительная кора - не функционируют как надо. Следовательно, больному шизофренией приходится прилагать гораздо больше усилий для того, чтобы заметить те особенности объекта, которые автоматически обнаруживаются сознанием большинства людей. Когда подобный «базовый» дефицит скомпенсирован, пациент заметно улучшает свои возможности в решении проблем или использовании представляемой информации иным образом.
(*1. «Executive Processing» - основное понятие когнитивной теории обработки информации, предложенной Петерсоном, Сампсоном, Рирдоном и Ленцом в 1996 году. (Peterson, Sampson, Reardon, and Lenz, 1996). В домен Executive Processing входят когнитивные процессы, с помощью которых человек регулирует менее абстрактные процессы (связанные со знаниями о себе и о своих занятиях, а также связанные с принятием решений). Аспекты Executive Processing включают в себя «разговор с собой», «осознание себя» а также мониторинг и контроль - Примечание переводчика. Определение "Executive Processing" взято с сайта http://www.vocationalpsychology.com/term_executive.htm)
Недостатки сенсорной обработки, подобные тем, что наблюдаются в задачах на Executive Processing, являются возможным последствием неправильного функционирования рецептора NMDA. NMDA рецепторы распределены в мозге довольно равномерно. Следовательно, возможный дефицит функционирования NMDA-рецепторов должен затрагивать весь мозг, а не отдельные его части.
SCHIZOPHRENIA.COM: Какие ученые, кроме вас, проводят сейчас исследования глициновой терапии при шизофрении?
Джавит: Основные исследования проводились в двух местах - в клинике Альберта Эйнштейна еще во время моего пребывания там, и, если брать более близкое прошлое, в Израиле, моим коллегой Юриэлем Хереско-Леви (Uriel Heresco-Levy). Сейчас появляется не так уж много сообщений о новых исследованиях глицина. Главная проблема с использованием глицина в том, что большинству людей нелегко его переносить. Глицин с трудом проникает в мозг, так что человеку приходится регулярно принимать большие дозы - около 2 столовых ложек два раза в день. Глициновый порошок имеет слащавый вкус, что поначалу не доставляет неудобств, но со временем утомляет большинство людей. Также он изменяет кислотность желудка (глицин является антацидом, он нейтрализует кислоту), и это вызывает у некоторых людей рвоту. Есть те, кто принимает его в течение длительного времени и сообщает о хороших результатах. Другим же нелегко бывает достичь эффективной терапевтической дозы. В настоящий момент исследователи пытаются заключить глицин в оболочку, которая решала бы проблемы со вкусом и предотвращала бы желудочно-кишечные расстройства. Один из способов - облачить глицин в микрокапсулы, чтобы он не растворялся в желудке. Это придает глицину хрусткую текстуру, но, судя по всему, действительно избавляет от некоторых проблем с переносимостью.
Вопросы касательно свидетельств, подтверждающих дисфункцию NMDA. Обсуждение глициновой терапии шизофрении.
SCHIZOPHRENIA.COM: Какие свидетельства (в частности, полученные при исследованиях нейропатологии, лежащей в основе симптомов шизофрении) свидетельствуют в пользу глицина как возможного средства терапии или добавочного средства?
Джавит: Основные свидетельства, определившие выбор глицина, были получены тогда, когда обнаружилась его способность обращать эффекты, производимые PCP в подопытных животных. Интересно то, что это эти данные были опубликованы впервые еще до открытия рецепторов NMDA. Абель Лайта (Abel Lajtha), возглавляющий сейчас факультет Нейрохимии в Институте Натана Клайна, просто взял длинный список аминокислот и попытался перебором определить, подействует ли хоть одна из них на рецептор. Глицин был единственным веществом, давшим положительный результат. Эти сведения оставались невостребованными вплоть до открытия глицинового сайта на NMDA рецепторе. После этого было проведено множество исследований, показавших, что глицин (и подобные ему средства) стимулируют функционирование NMDA рецептора в различных отделах головного мозга, что делает глицин идеальным кандидатом для клинических исследований.
SCHIZOPHRENIA.COM: Некоторые исследователи называют шизофрению «заболеванием синапса»: разве возможно, чтобы один-единственный дополнительный фактор одного из нейротрансмиттерных рецепторов помогал в коррекции проблем синаптической передачи сигналов и синаптической организации у людей с шизофренией? Где доказательства того, что симптомы шизофрении вызваны нарушением сигнальной активности NMDA именно из-за недостатка в глициновом кофакторе, а не из-за ненормальной активности либо нарушенной регуляции протеинов внутри самого постсинаптического синапса? (В английском оригинале именно так. Возможно, имелся ввиду «постсинаптический нейрон» - прим. пер.)
Джавит: На самом деле, тут присутствуют два вопроса. Первый заключается в том, насколько специфична дисфункция NMDA при шизофрении, а второй - что с этим делать. Относительно специфичности - совершенно верно, изменения мозга при шизофрении носят комплексный характер. Не следует, однако, забывать, что ученые ищут в пораженном шизофренией мозгу именно нарушения, освещая в первую очередь их, а не те процессы, что идут нормально. Это правда, скажем, что у пациентов, в среднем, увеличены желудочки мозга по сравнению со здоровыми людьми того же пола и возраста, и снижены объемы некоторых областей мозга. С другой стороны, в отличие от болезни Альцгеймера, Паркинсона или других нейропсихиатрических заболеваний, невозможно поставить диагноз «шизофрения», основываясь лишь на информации о структуре мозга. В отличие от болезни Альцгеймера, патолог, разглядывающий мозг после вскрытия, не сможет узнать, был ли этот человек болен шизофренией. Структурные изменения мозга при шизофрении на самом деле невелики, зачастую они составляют в среднем 5-10%. То же можно сказать и о многих посмертно фиксируемых изменениях в экспрессии генов. Трудно приписать серьезные изменения мышления и поведения небольшим изменениям объема мозга.
Термин «заболевание синапса» также не отражает всех тонкостей болезни. Хотя больные шизофренией и испытывают затруднения во многих областях, также имеется много сфер деятельности, в которых их функционирование не нарушено. К примеру, они могут испытывать трудности при запоминании новой информации. Но все же после запоминания информации они обычно не забывают ее, подобно людям с болезнью Альцгеймера. Они способны ходить, говорить, и есть самостоятельно, в отличие (например), от людей с болезнью Паркинсона. Их слух и зрение в целом нормальны, хотя, как было сказано выше, их способность декодировать звуковую и зрительную информацию может быть нарушена. Слух, зрение, ходьба, речь, самостоятельное питание, запоминание информации - это все процессы, требующие от синапсов не меньшего напряжения, чем процессы сложного мышления. Эти процессы могут быть нарушены при других нейропсихиатрических состояниях, но при шизофрении они не задеты. Отсюда становится очевидным, что шизофрения не является заболеванием всех синапсов, это заболевание лишь некоторых синапсов, или же заболевание, выражающееся в нарушении некоторых внутрисинаптических процессов.
Главная логическая связь между NMDA рецепторами и шизофренией в том, что PCP и подобные ему наркотики вызывают полный спектр симптомов и когнитивных нарушений, свойственных шизофрении, блокируя один лишь NMDA рецептор. Вдобавок, среди вызываемых симптомов и когнитивных нарушений мало таких, которые бы не наблюдались при шизофрении. Итак, дисфункция NMDA сама по себе достаточна, чтобы объяснить все симптомы, наблюдаемые при шизофрении. Вопрос в том, что вызывает саму дисфункцию NMDA. Как уже отмечалось, в мозгу существует множество процессов, регулирующих рецепторы NMDA, включая пресинаптический выброс глутамата, постсинаптическую модификацию NMDA рецепторов, и факторы, подобные действию глицина, который модулирует активность NMDA. На сегодня у нас нет строгих свидетельств, говорящих о дисфункции собственно рецептора NMDA при шизофрении, хотя плотность размещения рецепторов несколько снижена. Вероятно, болезнь вызывается отказом множества регуляторных процессов, включая пре- и постсинаптические. Эпидемиологические данные дают повод предположить, что шизофрения - это следствие не одного или двух, но множества, скорее даже 10 или 20 «толчков», подводящих человека к краю обрыва, за которым прекращается нормальная работа мозга. Среди таких «толчков» - генетическая предрасположенность, влияние окружающей среды, субклинические инфекции, осложнения при родах, плохая диета и другие факторы, которые еще только предстоит обнаружить. Они, вероятно, различными путями обеспечивают дисфункцию NMDA - некоторые, к примеру, ведут к уменьшению количества синапсов, другие изменяют постсинаптическую регуляцию, третьи приводят к нарушениям глицинового сайта.
SCHIZOPHRENIA.COM: Каковы свидетельства того, что именно глициновый сайт может быть главным фактором в нарушении функций NMDA рецептора?
Джавит: На сегодня, есть два главных свидетельства в пользу теории глицинового сайта (этот сайт также связывает присутствующий в мозгу d-серин). Во-первых, прочно утвердилась связь оксидазы d-аминокислот (D-amino acid oxidase) и шизофрении. Оксидаза d-аминокислот отвечает за разрушение d-серина. А самая активная форма этого энзима, от которой логично ожидать наибольшего снижения уровня d-серина, является формой, наиболее тесно ассоциируемой с шизофренией. Во-вторых, клинические исследования шизофрении показали снижение содержания в плазме крови как d-серина, так и глицина. Интересно то, что сниженные уровни глицина отмечены у пациентов, принимающих как типичные нейролептики, так и новые атипичные нейролептики, но не у тех, кто принимает Клозапин. Мы уже показали, что Клозапин, судя по всему, напрямую воздействует на обратный захват глицина. Возникает мысль, что часть своих клинических эффектов Клозапин производит, модулируя глициновую систему.
Интригует пара недавних находок, которые можно связать с глициновой дисфункцией. Первая заключается в том, что в среднем у пациентов отмечен повышенный уровень аминокислоты гомоцистеин. Вероятно, это связано со сниженной способностью организма больного к использованию фолиевой кислоты. Уровень аминокислоты особенно заметно повышен у юношей. В мозге гомоцистеин действует как антагонист глицинового сайта. По данным израильских исследователей, можно добиться значительного улучшения состояния многих пациентов, просто добавляя в их рацион фолиевую кислоту. Насколько эта мера уместна в США, где фолиевую кислоту и так добавляют в хлеб, еще не выяснено. Аналогично, шведские исследователи продемонстрировали повышенные уровни аминокислотного производного - кинуреновой кислоты - в спинномозговой жидкости пациентов. Как и гомоцистеин, это соединение способно к кросс-реакции с глициновым сайтом связывания. Указанные отклонения необходимо корректировать в первую очередь, остается только найти подходящие методы коррекции. А до тех пор, нужно пытаться преодолеть их, увеличивая уровни аминокислот, таких как глицин и d-серин, стимулирующих NMDA рецепторы.
SCHIZOPHRENIA.COM: Шизофрения очень разнообразна. Взглянем на клинический профиль болезни - симптомы возникают в различных комбинациях, с разной степенью интенсивности у различных людей. Более того, процесс развития болезни протекает у всех по-разному. Как же этиологическая гипотеза, основанная на NMDA рецепторах, передает все это разнообразие внешних проявлений шизофрении?
Джавит: В наших попытках выстроить концепцию шизофрении, наилучший эффект может дать обратный подход - попробуем предположить, что мозгу, как механизму, присущи некоторые характерные сценарии «поломки». Когда отказывает допаминовая система, мы получаем симптомы, свойственные болезни Паркинсона. Когда отказывает ацетилхолиновая система, мы наблюдаем картину, присущую деменции. Когда в целом отказывает глутаматная система, синдромом становится задержка мышления или тяжелые изменения психического состояния. Когда отказывает система NMDA, мы видим изменения, присущие шизофрении. Некоторые типы патологий могут специфически затрагивать одну систему. Другие могут охватывать несколько систем. Точная клиническая картина может зависеть от того, какие системы вовлечены, и какие части мозга задеты болезнью.
Вопросы касательно текущих исследований глициновой терапии шизофрении.
SCHIZOPHRENIA.COM: Каковы были результаты недавно проведенных вами клинических исследований глициновой терапии?
Джавит: Свидетельства, как в пользу, так и против эффективности глицина, были недавно обобщены в единой статье, изданной в «Schizophrenia Research». Ее автор - финский исследователь Туоминен (Tuominen). В среднем, эффективность воздействия глицина на негативные симптомы оказалась довольно значительной (p=0.0004). Статистическая достоверность данных оценивается как умеренная, что сходно с типичной степенью благоприятного воздействия антипсихотических средств на позитивные симптомы. Положительные результаты проявились в комбинации как с типичными, так и с атипичными антипсихотиками, но не с клозапином. Нужно отметить, что большая часть исследованных больных находилась на стационарном лечении.
Самое недавнее исследование глицина - мультицентровая программа CONSIST, проведенная на средства NIMH, она базировалась в четырех населенных пунктах на территории США. Исследования возглавлял Уилл Карпентер из Центра Психиатрических Исследований Мэриленда (Will Carpenter from Maryland Psychiatric Research Center). Анализ результатов этих исследований еще не завершен. Однако в целом они не показали явной пользы от использования как глицина, так и D-циклосерина. Был отмечен значительный разброс результатов в зависимости от места проведения исследования. Состояние стационарных пациентов существенно улучшилось от приема глицина. Но у амбулаторных пациентов глицин уступил в эффективности плацебо, пусть в абсолютном измерении состояние больных и улучшилось. В целом, пациентам было трудно выдержать все 16 недель приема глицина, так что уровни глицина в крови оказались ниже, чем в предыдущих исследованиях. Главный вопрос, следующий из исследования - покажет ли улучшенные клинические результаты глицин в более переносимой форме.
SCHIZOPHRENIA.COM: В чем терапевтическая разница между полными агонистами глицинового модуляторного сайта (глицин и d-серин) и частичными агонистами (d-циклосерин)? В чем их преимущества и недостатки (в вопросах клинической применимости, дозировки, продолжительности действия, побочных действий, цены и т.п.)?
Джавит: Все упомянутые средства - глицин, d-серин, и d-циклосерин - связываются с одним и тем же сайтом, глициновым сайтом NMDA рецептора. Различие состоит в том, насколько хорошо они достигают места назначения и как именно они себя там ведут. Чтобы понять механизм их действия, представьте себе реостатный выключатель на стене, регулирующий яркость света в комнате. Глициноподобные агенты неспособны включить или выключить свет - это работа глутамата. Они лишь перемещают ручку выключателя в разные положения, предопределяя яркость света еще до нажатия кнопки. В норме, эта ручка повернута примерно наполовину, благодаря тому глицину и D-серину, что уже содержатся в мозге. И глицин, и D-серин, как полные агонисты, способны вывернуть ручку на все сто, если принять их в соответствующей дозе. Напротив, D-циклосерин может лишь частично повернуть ручку, будучи частичным агонистом. Сверх того, в больших дозах он может привести к обратному эффекту. Данные разных исследований не показали заметного положительного эффекта от принятия D-циклосерина.
Глицин и D-серин различаются по своей способности проникать в мозг и по объему накопленной информации касательно их безопасности. Глицину нашлось множество применений в пищевой и медицинской промышленности, и он не показал значительной токсичности даже в довольно больших дозах. Однако он весьма неохотно проникает в мозг, и его приходится принимать столовыми ложками, чтобы достаточное количество лекарства преодолело гематоэнцефалический барьер. Вдобавок он включается в обычный процесс метаболизма и используется организмом так же, как и любая другая аминокислота. Пациенты, принимающие его по 60 грамм в день (самая распространенная дозировка), практически удваивают свое потребление аминокислоты. Глицин доступен в виде пищевой добавки в большинстве «магазинов здоровой пищи», а также в Интернет-магазинах. По большей части, однако, магазинные формы препарата неудобны, и лучше приобретать препарат в виде порошка. Вдобавок, глицин градуируется по классам чистоты, каждый из которых контролируется Управлением по Контролю над Продуктами (FDA) с разной степенью придирчивости. [По моему мнению], любому, кто принимает глицин, следует удостовериться, что он принимает глицин «рецептурного» класса [также называемого «фармацевтическим» классом - ред.]. Другие формы глицина не проходят должной проверки. Прием препарата должен быть согласован с врачом. В клинических исследованиях, начальная доза составляла 15 грамм в день (около одной столовой ложки) и повышалась на 15 грамм каждые 3 дня до достижения дозы в 60 грамм. Дозировка рассчитана на «типичного» человека, весящего 70 килограмм (150 фунтов) и может быть изменена соответственно весу пациента. В любом случае, изменение дозировки должно быть согласовано с врачом. Основные побочные эффекты глицина возникают из-за его воздействия на гастроэнтерологическую систему. Труднее всего пациентам переносить тошноту. Можно смягчить эти эффекты, принимая глицин в виде микрокапсул, покрытых кишечно-растворимым покрытием, хотя такие формы лекарства появились относительно недавно. Несомненно, инкапсуляция делает лекарство дороже, но даже в виде капсул дневная доза глицина обойдется всего лишь в несколько долларов. D-серин проникает в мозг гораздо лучше глицина. Его эффективность была обнаружена при дневной дозировке всего в 2 грамма, но еще предстоит выяснить, является ли эта доза наиболее эффективной. Как ожидается, D-серин в итоге заменит глицин при лечении шизофрении. Однако, D-серин вызывает повреждение почек у подопытных крыс, пусть это и не было отмечено в той же степени у других видов животных. По этой причине, FDA не одобрило применение d-серина в клинической практике в США. Следовательно, сейчас мы не можем его использовать, но мы надеемся, что это скоро изменится.
Мы благодарим Доктора Джавита за то, что он уделил часть своего времени обсуждению своей работы, а также за его весомый вклад в исследования шизофрении и разработку будущих лекарств от этой болезни. Интервью было проведено посредством email переписки в мае 2005 года.
Аминокислота глицин служит медиатором в некоторых случаях постсинаптического торможения в спинном мозге . Специфическим антагонистом глицина является стрихнин, аминокислоты
Традиционно считалось, что глицин (glycine) проявляет нейротрансмиттерные свойства на уровне спинного мозга , продолговатого мозга и моста , высвобождаясь в основном из сегментарных интернейронов и проприоспинальных систем и ингибируя посредством аксо-дендритических и аксо-аксональных контактов мотонейроны [ Curtis D.R., Hosli L. 1968 , Hammerstad J.F., Murray J.E. 1971 , Hopkin J., Neal M.J. 1971 , Osborne R.H., Bradford H.F. 1973 ]. Позднее была доказана роль глицина как тормозного нейротрансмиттера практически во всех отделах ЦНС . В головном мозге большая плотность глициновых рецепторов обнаружена не только в структурах ствола , но и в коре больших полушарий , стриатуме , ядрах гипоталамуса , проводниках от лобной коры к гипоталамусу , мозжечке . Был сделан вывод, что ГАМК и глицин являются равноценными нейротрансмиттерами , обеспечивающими защитное торможение в ЦНС , роль которого возрастает в условиях повышенного выброса глутамата [ Fagg G.E., Foster A.С. 1983 , Mayor F., Valdivieso F. 1991 ].
Ингибирующие свойства глицин проявляет посредством взаимодействия не только с собственными глициновыми рецепторами , но и с рецепторами ГАМК [ Fagg G.E., Foster A.С. 1983 , James T.A., Starr M.S. 1979 , Mayor F., Valdivieso F. 1991 ]. Вместе с тем экспериментально доказано, что глицин в субмикромолекулярных концентрациях необходим для нормального функционирования глутаматных NMDA-рецепторов [ Johnson J.W., Ascher P. 1987 ]. Активация NMDA-рецепторов возможна лишь при условии связывания глицина с их специфическими (нечувствительными к стрихнину) глициновыми сайтами, т.е. глицин является их ко-агонистом. В нормальных условиях in vivo обычные концентрации эндогенного глицина полностью связывают участки глутаматных рецепторов . [ Henderson G., Johnson J. 1990 , Johnson J.W., Ascher P. 1987 , Kemp J.A., Leeson P.O. 1993 , Kleckner N.W.. Dingleciine R. 1988 , Park C.K., Nehls D.G. 1988 ]. Потенцирующее действие глицина на NMDA-рецепторы проявляется в концентрациях ниже 0,1 мкмоль, а концентрации от 10 до 100 мкмоль полностью насыщают глициновый сайт [ Chizhmakov I.V., Kishin N.I. 1989 ]. Введение высоких концентраций глицина (100 мкмоль и 1 млмоль) крысам в условиях недостатка кислорода не вызывает длительной модуляции активности NMDA-рецепторов в гиппокампе [ Jones M.G., Szatkowski M.S. 1995 ]. Получено подтверждение, что повышенные концентрации глицина, которые возникают при ишемии (10-100 млмоль), не активируют NMDA-индуцированную деполяризацию in vivo и, следовательно, не увеличивают эксайтотоксичность [ Obrenovitch T.P., Hardy A.M. 1997 , Obrenovitch T.P., Urenjak J. 1994 ]. Интересно, что введение животным высоких доз глицина или некоторых его агонистов ( 1-амино-1-карбоксициклопропана , являющегося почти полным агонистом, и D-циклосерина , обладающего 40-60% эффективности глицина) оказывает противосудорожное действие [ Lapin I.P. 1981 , Peterson S.L., Boehnke I.E. 1989 , Peterson S.L, Schwade N.D. 1993 , Scolnick P., Marvizon J. 1989 , Stark L., Peterson S.L. 1990 , Toth E., Lajtha A. 1983 , Tricklebank M.D., Saywell K. 1990 ], а также усиливает эффекты противоэпилептических средств [ Peterson S.L. 1991 ]. Такое влияние глицина и его агонистов было бы невозможным, если бы основным механизмом нейротрансмиттера являлась активация глутаматергических систем.
Наряду с нейротрансмиттерным глицин обладает также общеметаболическим действием, связывает низкомолекулярные токсичные продукты (альдегиды, кетоны), в больших количествах образующиеся в процессе ишемии [ Лаврецкая Е.Ф. 1985 , Meister A. 1957 , Williams R. 1963 ]. В эксперименте на крысах с фокальной ишемией переднего мозга введение глицина в дозе 20 мг/кг (в течение первых 2 ч после операции и далее 1 раз в день в течение 9 дней) сопровождалось значительным повышением концентрации глицина в ткани мозга (в стриатуме - на 63%, в париетальной коре - на 45%), достоверно увеличивало скорость оборота ГАМК как в зоне ишемии, так и в окружающей ткани по сравнению с контрольной группой животных [ Davalos A., Naveiro J. 1996 ]. На фоне применения глицина отмечалось значимое снижение концентраций продуктов оксидантного стресса в зоне ишемии, что сопровождалось быстрой нормализацией поведения и условных рефлексов у крыс [ Раевский К.С., Романова Г.А. 1997 , Romanova G.A., Kudrin V.S. 1995 ]. Установлено эффективное действие глицина через рецепторные зоны, что значительно расширяет его терапевтические возможности. Через 10 мин после нанесения меченного тритием глицина на конъюнктиву глазного яблока, интраназально, на слизистую оболочку щеки методом сцинтиляционной спектрометрии регистрировали его повышенное потребление в разных мозговых структурах и цереброспинальной жидкости [ Бадалян Л.О., Скворцов И.А. 1986 , Раевский К.С., Романова Г.А. 1997 ]. Нанесение глицина на конъюнктиву глазного яблока сопровождается увеличением его концентрации до максимальной в первые 30 мин в зрительном перекресте и через 2 ч - в зрительной зоне коры [ Бадалян Л.О., Скворцов И.А. 1986 ].
Основным действующим веществом фармацевтического препарата глицина является аминокислота глицин, фармацевтическим носителем - метилцеллюлоза (0,5-2,0 масс%). Исследования действия глицина у здоровых добровольцев и ограниченного количества больных с разнообразной неврологической патологией продемонстрировало полную его безопасность и хорошую переносимость [ Комиссарова И.А., Гудкова Ю.А. 1992 ]. Являясь естественным метаболитом мозга, глицин не проявлял токсичности даже в дозах более 10 г/сут. Единственным побочным эффектом препарата может считаться легкая седация . Препарат глицин в дозах 300-600 мг/сут оказывает антистрессовый и ноотропный эффекты [ Комиссарова И.А., Гудкова Ю.А. 1992 ].
Фармакологическое действие Синтетический аналог гормона шишковидного тела (эпифиза) мелатонина.
Оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие.
Нормализует циркадные ритмы. Повышает концентрацию GABA и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе GABA, допамина и серотонина. Известно, что GABA является тормозным медиатором в ЦНС, а снижение активности серотонинергических механизмов может иметь значение в патогенезе депрессивных состояний и расстройств.
Регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, на эмоционально-личностную сферу. Способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна. Улучшает качество сна, снижает частоту приступов головных болей, головокружения, повышает настроение. Ускоряет засыпание, снижает частоту ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении. Делает сновидения более яркими и эмоционально насыщенными.
Обладает иммуностимулирующими и антиоксидантными свойствами.
Основной физиологический эффект мелатонина заключается в торможении секреции гонадотропинов. Кроме того, снижается, но в меньшей степени, секреция других гормонов аденогипофиза - кортикотропина, ТТГ, СТГ.
Секреция мелатонина подчинена циркадному ритму, определяющему, в свою очередь, ритмичность гонадотропных эффектов и половой функции. Синтез и секреция мелатонина зависят от освещенности - избыток света тормозит его образование, снижение освещенности повышает синтез и секрецию гормона. У человека на ночные часы приходится 70% суточной продукции мелатонина.
В мире бум на мелатонин: этот гормон – натуральное снотворное, антиоксидант, иммуномодулятор. Стоит ли принимать его? Кому и сколько?
В нашем теле всего три миллиграмма этого вещества. Но именно мелатонин управляет ходом биологических часов, а значит, и всей нашей жизни.
О мелатонине сегодня говорят много. Его считают мягким снотворным, таблетками для путешественников – и в какой-то степени
это правда, но не вся. Еще его называют «гормоном-вампиром». Нет, он вовсе не опасный – наоборот, приносит исключительно пользу. Просто, как вампир, просыпается, то есть вырабатывается только ночью, в полной темноте.
НЕУЛОВИМЫЙ И УДИВИТЕЛЬНЫЙ Мелатонин вырабатывает шишковидная железа (эпифиз). Этот гормон был открыт в середине прошлого века в США. Обнаружить его удалось лишь благодаря развитию техники радиоиммунологического анализа – уж слишком мало его содержание в крови. Пик исследований пришелся на последние десятилетия ХХ века, тогда и выяснилось, что уровень мелатонина – величина непостоянная. Его количество зависит не только от возраста, но даже от времени суток. И по сей день ученые продолжают открывать его новые, подчас неожиданные свойства.
ПРИВРАТНИК СНА Практически у каждого второго жителя мегаполиса есть проблемы со сном. Кому-то мешает заснуть стресс, кто-то вынужденно бодрствует из-за работы, кто-то засиделся с друзьями... Но, если мы не спим когда положено, сбивается ход биологических часов и нарушается ритм выработки мелатонина. В результате развивается бессонница. Недостаток мелатонина виноват и в возрастной бессоннице пожилых людей: с годами снижается активность эпифиза – органа в мозге, который вырабатывает мелатонин. Если компенсировать его недостаток, сон станет глубже и слаще. Мелатонин поможет и при смене часовых поясов во время путешествия. Когда на внутренних биологических часах у нас утро, а в городе, куда прилетели, уже глубокая ночь и пора спать, этот гормон мягко переведет стрелки на новое время. «Мелатонин – не просто очередное снотворное, – уточняет Семен Раппопорт, доктор медицинских наук, профессор ММА имени И. М. Сеченова, председатель комиссии «Хронобиология и хрономедицина»РАМН. – Поскольку это естественное вещество для нашего организма, он оказывает мягкий седативный эффект: не прямо воздействует на отвечающие за сон структуры головного мозга, а, скорее, тормозит режимы бодрствования, то есть открывает так называемые ворота сна. При достаточном количестве мелатонина в организме мы спим крепко, а просыпаемся бодрыми, с хорошим настроением». «От мелатонина действительно зависит естественная структура сна, – соглашается Вальтер Пьерпаоли, иммунолог, автор бестселлера «Чудо мелатонина». – С его участием сон переходит в быструю стадию, когда в нашей памяти прокручиваются картинки, связанные с эмоциональными переживаниями дня. Возможно, именно благодаря ему взрослые видят эротические сны. Было бы неправильно отождествлять мелатонин со снотворным: у него совершенно другой механизм действия».
ДА БУДЕТ ТЬМА! Для полноценной выработки мелатонина нужно: · спать при задернутых шторах, · стараться не включать ночью свет, если нужно встать, · если приходится ночью работать, пусть освещение будет минимальным.
ВРЕМЯ, ЗАМРИ! Все было бы не так серьезно, если бы речь шла лишь о регуляции биоритмов. Но ведь наши биологические часы отмеряют не только время сна, но месяцы и годы. Поскольку с возрастом количество мелатонина естественным образом уменьшается, как песок в песочных часах, можно предположить, что так и запускается механизм старения. И если мы регулярно ложимся спать под утро, то значительно снижаем выработку этого гормона – песка в верхней части часов становится меньше, а значит, до срока будет запущена та самая программа. Прямых доказательств, что количество мелатонина влияет на продолжительность жизни, сегодня нет. Есть косвенные. Например, лабораторные исследования на животных показали, что если искусственно увеличивать световой день, соответственно уменьшая темное время суток, то растет количество свободных радикалов – главных «виновников» старения, развиваются такие болезни, как рак и ожирение, которые сегодня прямо связывают со старением, у самок раньше наступает менопауза. Но при введении дополнительных доз мелатонина срок жизни животных значительно увеличивался. То есть очевидно, что включенные экраны и городские фонари буквально крадут годы нашей жизни! Доказано, что мелатонин – сильнейший антиоксидант. Кстати, у женщин его на 25% больше, чем у мужчин. Возможно, в том числе и поэтому женщины живут дольше. Владимир Анисимов, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела канцерогенеза и онкогеронтологии НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова: «Мелатонин – это естественный механизм защиты, который выработала природа. Исследования показали, что как антиоксидант мелатонин в 2 раза активнее витамина Е и в 5 раз – глутатиона. И почти в 500 раз превосходит лучшие синтетические антиоксиданты, которые обычно используются при защите от радиации. Активность мелатонина объясняется в том числе и его способностью растворяться в воде и жирах, благодаря чему он с легкостью преодолевает все препятствия на пути в клетку, свободно проходит через мембраны и влияет на различные процессы, которые происходят внутри клетки».
КАК ЕГО ПРИНИМАТЬ? · При частых ночных пробуждениях – 1,5–3 мг за 15 минут до сна. · При трудностях засыпания – 1,5–3 мг за 3–4 часа до сна. · При смене часовых поясов: - на восток – 3 мг на ночь накануне дня вылета и после перелета в течение 4 дней перед сном; - на запад – после перелета 3 мг перед сном в течение 4 дней.
НОЧНОЙ ДОКТОР Один из современных научных трендов – искать возможности исцеления внутри человека, проникая все глубже в мир клетки и далее. Вероятно, мелатонин станет одним из важнейших, а может быть, универсальных «лекарств», данных человеку самой природой. Он действительно защищает от множества заболеваний. Сегодня известны четыре его основных «профиля». Иммунология.При повышенной концентрации мелатонина активизируются иммунные клетки, которые помогают бороться с бактериями и вирусами. Также мелатонин помогает иммунной системе различать, где «свои» клетки, а где «чужие». Нарушение этой способности приводит к аутоиммунным заболеваниям. Кардиология.Еще одно важное свойство мелатонина – он мешает образованию атеросклеротических бляшек на стенках сосудов и снижает выработку холестерина в крови. Таким образом, мелатонин можно использовать для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, он работает и для снижения давления при гипертонии. Онкология.«Ночной» гормон тормозит выработку эстрогенов, а ведь именно повышенный уровень этих женских гормонов может вызвать рак груди. По словам Владимира Анисимова: «Какова бы ни была причина развития онкологических заболеваний (генетическая предрасположенность, образ жизни и т. д.), иммуномодулирующее действие мелатонина можно использовать как для их предупреждения, так и для лечения». Неврология.Достаточно высокий уровень этого гормона предотвращает гибель нейронов головного мозга. В результате улучшается память (и зрительная, и слуховая), нормализуется умственная деятельность. Сейчас активно исследуются возможности мелатонина для лечения болезни Альцгеймера.
К ВОПРОСУ О ТРЕТЬЕМ ГЛАЗЕ В определенном смысле эпифиз – это и есть третий глаз. Потому что он способен воспринимать свет, чтобы привести внутренние физиологические ритмы к гармонии с условиями внешней среды – со сменой дня и ночи. С помощью мелатонина это и происходит. Но в современном мире биологической эволюцией человека управляет цивилизация, и сегодня наблюдается уменьшение размеров шишковидной железы у новорожденных. Возможно, ее светочувствительность, связь с рассветами и закатами становится все менее актуальной для людей при столь интенсивном круглосуточном свете.
СОН В ТАБЛЕТКАХ В определенном смысле сон – действительно лучшее лекарство. Потому что мелатонин работает, пока мы спим. Ну а если не удается поспать – можно принять его в таблетках. Тщательные исследования показали, что опасную передозировку получить практически невозможно, даже если превысить прописанную норму в десятки раз. Во всяком случае, за 20 лет его достаточно широкого использования в мире в качестве снотворного или при смене часовых поясов сколько-нибудь заметных побочных действий замечено не было. Противопоказаний у него совсем немного: возраст до 16 лет, беременность и кормление грудью, а также сахарный диабет и аутоиммунные заболевания. Хотя во многих странах он продается как биодобавка прямо в супермаркетах, да и у нас его можно купить без рецепта, все же это лекарство, и перед его приемом не мешает проконсультироваться с врачом.
Мелатонин начинает вырабатываться сразу после рождения, от года и до наступления половой зрелости он присутствует в крови в довольно больших и практически неизменных количествах. Затем его уровень резко уменьшается и в течение пяти лет продолжает падать. Примерно лет с двадцати показатели уровня мелатонина замирают и остаются неизменными лет до 40–45, после чего начинается постепенное снижение количества мелатонина.
Значения мелатонина в крови колеблются и в течение суток. Он начинает вырабатываться с наступлением темноты и достигает максимальной концентрации с 1 до 3–4 часов ночи. Именно поэтому в это время лучше всего спать. Затем его выработка начинает уменьшаться, и в светлый период суток присутствие мелатонина минимально.
МЕЛАТОНИНОВАЯ ДИЕТА В мелатонин преобразуется в эпифизе аминокислота триптофан, которую мы получаем с пищей. Самые правильные мелатониновые продукты: · мясо индейки, · яйца, · молочные продукты, · соевые продукты, ·миндаль, ·водоросли. Елена Бабичева, Светлана Троицкая
Глицин - медицинский препарат, который производит эффект, регулирующий обмен веществ, уменьшающий раздражительность, способствующий умственной деятельности. Он способен уменьшить агрессивность, нормализует сон. Его нужно класть под язык или за щеку, можно измельчить до порошкообразного состояния и запить водой.
Глицин способствует быстрому засыпанию, уменьшает расстройства вегетососудистой системы, успокаивает расстройства мозга при ишемическом мозговом инсульте, снижает токсическое воздействие алкоголя, негативно влияющего на центральную нервную систему. Этот препарат - отличное успокоительное средство во время стрессов, неприятностей, эмоционального напряжения, вызванного различными неблагоприятными факторами. Его применяют для лечения вегетососудистой дистонии, неврозов, врачи назначают детям и подросткам с девиантными формами поведения.
Можно ли пить глицин с алкоголем? Медики, конечно, возмутятся на такой вопрос, так как для них алкоголь - это один из тех напитков, которые ежедневно добавляют им работы. Ведь он разрушает многие органы, нарушает работоспособность практических всех систем человека и провоцирует развитие многих заболеваний.
Но глицин после алкоголя как раз то средство, которое применяют для сокращения влечения и желания употреблять алкогольные напитки. Его назначают наркологи для лечения хронического алкоголизма, нейтрализации запоя, для того чтобы вывести человека из острого алкогольного опьянения. Взаимодействие глицина ускоряет процесс вывода спирта из крови человека.
Принимая глицин и алкоголь, последствия должны быть нейтрализирующими одно другим, так как этот препарат должен делать слабее воздействие алкоголя на организм человека.
Совместимость глицина с алкоголем возможна, она не нанесет вреда организму, но человеку, стремящемуся победить зависимость нежелательно совмещать, так как это тоже самое, что хотеть, чтобы огонь горел, заливая его водой.
Медицинская сенсация: в нашем организме имеются "часы старения", стрелки которых можно остановить или даже перевести на несколько десятилетий назад. О них рассказывает медицинский обозреватель журнала Андрей Васильевич ИВАХНОВ.
Еще два с половиной тысячелетия назад было известно, что в глубине человеческого мозга располагается крохотное, размером всего с горошину, шишковидное тело - эпифиз. Ученые долгое время полагали, что эпифиз не играет в организме никакой существенной роли. Открытия последних лет показали, что эта-то "горошина" и является одним из главных органов в нашем теле.
Оказалось, что она содержит пигментные клетки, подобные тем, которые находятся у нас в глазах. И эти клетки, получая сигналы от глаз, реагируют на периоды света и темноты. Как только наступает ночь, эпифиз начинает вырабатывать особый гормон - мелатонин. Далее ученые с изумлением обнаружили, что невзрачная железа является в организме как бы центральным пультом управления, командам которого подчиняются все органы и системы, вплоть до мельчайшей клеточки. А проводником этих команд как раз и является мелатонин. Более того, именно эпифиз решает, когда человек должен ложиться спать вечером и просыпаться утром, какие изменения должны произойти в организме при переменах времен года, когда человеку пора уйти на покой, а потом и вовсе, как говорится, "сойти со сцены".
Выдающаяся роль мелатонина, его особость заключается в том, что этот гормон не дает расслабляться иммунной и эндокринной системам, подстегивает их и сам активно участвует в их работе. Когда эпифиз вырабатывает много мелатонина, мы здоровы и энергичны, наслаждаемся всеми радостями жизни, у нас рождаются здоровые дети. Когда же его в организме не хватает, нас одолевают болезни, радости сменяются огорчениями и страданиями.
Иммунная система - это первая оборонительная линия организма на пути болезней. Она представляет собой армию бдительных клеток, которые осуществляют "иммунонадзор" - выискивают и уничтожают раковые клетки, бактерии, вирусы, а также грибки типа Кандида, вызывающие мучительные заболевания у женщин. Как же помогает ее работе мелатонин? Мы, например, знаем, что под влиянием жесткого ультрафиолета, тяжелых металлов, смога и других неблагоприятных факторов в организме образуются так называемые свободные радикалы, которые повреждают клетки, а те, в свою очередь, трансформируются в раковые. Мелатонин проникает через клеточные мембраны, защищает ядра клеток, в которых содержится генетическая информация, и этим существенно уменьшает урон. Способность иммунной системы бороться с болезнями ослабляют сильные или продолжительные стрессы, которые, к сожалению, стали привычными в нашей жизни. Они возникают и на работе, и в магазинах, при размышлениях о том, на какие средства существовать, и просмотре новостей по телевизору. При этом образуются гормоны, которые разрушают клетки, предназначенные для борьбы с инфекциями. Мелатонин подавляет действие стрессовых гормонов и действует умиротворяюще на нашу нервную систему. Некоторые из вирусов, наиболее опасных для человека, внедряются в живые клетки и, в отличие от бактерий, становятся недоступными для антибиотиков. Мелатонин, когда его достаточно в организме, успешно справляется с опасными пришельцами и, в отличие от антибиотиков, не приносит вреда полезным микроорганизмам, не вызывает дисбактериоза. Участвуя в регуляции работы эндокринной системы, мелатонин следит за тем, чтобы в организме женщины не образовался избыток половых гормонов эстрогенов. Это очень важно, потому что "лишние" эстрогены воздействуют на клетки и изменяют программы их роста - именно это и является причиной рака молочной железы у женщин, который относится к числу гормонозависимых заболеваний. Рак молочной железы крайне редко возникает в молодости, когда организм находится под надежной защитой мелатонина, а вот в период, когда уровень этого гормона катастрофически снижается, болезнь приобретает характер эпидемии. Максимальная выработка мелатонина наблюдается у молодых людей, затем она постепенно снижается. В сорок пять лет или около того происходит резкое снижение его уровня - у женщин в этот период начинается менопауза. Это падение увеличивается с каждым годом, и к шестидесяти годам уровень мелатонина в организме составляет примерно половину того, что было в молодости. А в глубокой старости этот гормон почти не производится. Стрелки "часов жизни" приближаются к финальной черте. Это открытие, сделанное совместными усилиями ученых разных стран, в числе которых были и наши соотечественники, позволило им совершенно по-иному взглянуть на проблему старения. Терапевты часто называют своих пожилых пациентов "пассажирами с билетом в один конец". То одна, то другая система у них отказывает, и их отсылают то к одному, то к другому специалисту. Но проблема должна решаться в целом: не штопать или заменять то один заболевший орган, то другой, а лечить болезнь, которая так и называется - старение.
И главное лекарство от этой болезни - мелатонин. Стратегия лечения заключается в том, чтобы принимать синтезированный мелатонин в том количестве, которое недодает уставший эпифиз, и заставить организм "думать", что мы все еще молоды и полны сил. Опыты на мышах показали, что лекарство от старости способно продлить жизнь на одну треть, но главное даже не в этом. Люди, которые принимают мелатонин, вновь наливаются молодой энергией и силой, они забывают о болезнях, их морщины разглаживаются, для них переход от семидесяти лет к восьмидесяти не более чувствителен, чем когда-то от двадцати к тридцати, а затем к сорока годам. А самое главное для всех нас - это то, что мы можем стать первым поколением землян, которое и в преклонном возрасте не будет "разваливаться по частям" и стареть. Уже сегодня мелатонин в виде капсул и таблеток производится фармацевтическими фирмами разных стран, и за рубежом он стал одним из самых покупаемых препаратов. При желании его можно приобрести и в нашей стране. Авторы этого открытия рекомендуют начинать прием мелатонина примерно в сорок - пятьдесят лет, когда в организме резко падает его уровень. Более молодым людям делать это нет никакой необходимости. Тем, кому за пятьдесят, не надо расстраиваться, что они начнут лечиться слишком поздно. Восстановив уровень гормона до показателя молодого возраста, вы улучшите свою жизнь независимо от того, сколько вам лет. Если в старших поколениях вашей семьи наблюдались болезни старости, то есть рак, сердечно-сосудистые заболевания, то для преодоления генетической предрасположенности имеет смысл начать прием гормона между тридцатью и сорока годами.
Женщин, безусловно, интересует вопрос: можно ли лечиться мелатонином тем, кто уже принимает другие гормоны? Гормональная терапия, применяемая в период менопаузы, помогает предотвратить сердечные заболевания и остеопороз - две наиболее часто встречающиеся медицинские проблемы женщин старшего возраста. Их беспокоит, что мелатонин заблокирует действие эстрогена или наоборот. Волноваться не о чем: у молодых женщин эти два гормона прекрасно сосуществуют в организме, не вызывая никаких проблем, и нет причин предполагать, что в более старшем возрасте они помешают друг другу.
Все сказанное выше вовсе не означает, что стоит вам время от времени проглотить таблетку или капсулу мелатонина и можно ни о чем не беспокоиться - процесс старения далее замедлится сам собой. Лекарство от старости поможет вам, если вы сами поможете ему, то есть будете поддерживать здоровый образ жизни. Тем, у кого пока нет возможности приобрести этот препарат, еще более важно устранить, насколько это возможно, все факторы, которые негативно влияют на содержание мелатонина в крови.
Помочь своему телу функционировать на пике его возможностей можно очень простым способом - придерживаясь разумного распорядка дня. Старайтесь каждый день ложиться и вставать в одно и то же время. Именно во время сна уровень мелатонина достигает наибольших величин. Люди, которым приходится постоянно недосыпать, чаще болеют, у них раньше появляются морщины.
Вряд ли кто-то из вас не знает о том, что курение вредит сердцу, легким, каждой клеточке организма. Вместе с дымом сигареты мы вдыхаем тысячи химических веществ, многие из которых могут вызвать раковые заболевания. Но мало кому пока известно, что курение нарушает естественный цикл мелатонина. Выкуривая сигарету за сигаретой, мы не только подвергаем свой организм воздействию канцерогенов, но и лишаем его природной защиты от рака - мелатонина. Ночное образование мелатонина нарушается избытком алкоголя. У многих людей спиртные напитки вызывают сонливость, и они выпивают на ночь, чтобы уснуть. Однако через несколько часов они просыпаются и затем не могут уснуть до утра. Это происходит потому, что алкоголь подавляет ночной пик выработки мелатонина, который заставляет организм спать. Кстати, этот гормон часто используется в качестве снотворного, и если вы будете его принимать, алкоголь перед сном вам не потребуется. Синтез мелатонина нарушен у тучных людей. Особое беспокойство вызывает ожирение у молодых людей и даже детей. Родители не понимают, что, позволяя своему ребенку толстеть, они "программируют" тучных взрослых, а значит, повышают для них риск быстрее состариться и умереть. Фрукты, овощи, нежирные диетические продукты гораздо полезнее и детям, и взрослым для сохранения молодости организма.
УДИВИТЕЛЬНЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ
- Сколько же мелатонина требуется принимать, чтобы вернуть организм к норме? Чтобы поддержать количество этого гормона на уровне молодого возраста, авторы открытия советуют следующие его дозы в зависимости от возраста: Возраст, годы Доза мелатонина, мг
Принимать гормон рекомендуется вечером, за полчаса до отхода ко сну. Если после рекомендованной дозы вы чувствуете себя вялой, уменьшайте ее на 0,5 мг в один прием, пока не будет найден оптимальный для вас уровень.
После приема мелатонина нельзя садиться за руль автомобиля, потому что вы будете чувствовать сонливость и в пути можете уснуть. Не следует принимать мелатонин женщинам во время беременности и кормления грудью, а также давать его детям. При проблемах со сном примите на ночь 1 мг мелатонина. Если вам не удастся уснуть в течение 30 минут, примите еще такую же дозу. Если и это не подействовало, следующим вечером примите 3 мг. Если сон не налаживается, дозу можно постепенно увеличивать, но не более чем до 5 мг, пока вы не станете чувствовать, что нормально высыпаетесь и утром встаете со свежей головой. Определив оптимальную дозировку, принимайте это количество гормона в одно и то же время в течение двух недель, даже если вы уже будете спать нормально. Так вы настроите свои внутренние часы и установите нормальный режим сна. Мелатонин - надежный помощник при смене часовых поясов во время командировок и путешествий. Если вы пересекли несколько временных зон, то, приехав на место назначения, примите 3 - 5 мг мелатонина на ночь. Если после этого вы проснулись слишком рано, примите еще 1 - 3 мг, чтобы снова уснуть. Продолжайте принимать гормон каждый вечер в течение четырех суток, чтобы ваши внутренние часы полностью перестроились. Вернувшись домой, опять начните принимать по 3 - 5 мг мелатонина перед отходом ко сну и так продолжайте, пока организм не вернется к привычному расписанию. Принимая мелатонин, вы не будете испытывать никаких неприятных симптомов, связанных со сменой часовых поясов.
Ассистент кафедры фармакологии ВММА Матвей Абрамович Розин, которому Лазарев поручил предварительную проверку новых препаратов, установил, что соединение, названное потом дибазолом (бензилбензимидазол), повышает возбудимость спинного мозга, что проявляется в усилении рефлекторной деятельности. Возбуждающее действие дибазола на нервную систему подтвердилось в опытах по лечению морских свинок, отравленных нервным ядом трикрезилфосфатом. Забавный факт: дибазол испытывали в том числе и на канарейках, и из всех исследованных соединений только он заставлял их петь в зимнее время.
Появилась идея, что это вещество можно использовать в невропатологии для лечения параличей, после чего начались широкомасштабные исследования препарата (определение его токсичности и переносимости животными), а затем и клинические испытания. Оказалось, что он переносится хорошо и малотоксичен. Более того, в специальных тестах на физически здоровых мужчинах-добровольцах удалось показать, что дибазол избирательно действует на спинной мозг человека — он стимулировал у них мышечную работоспособность.
В клинике нервных болезней ВММА установили, что дибазол увеличивает силу мышц у больных после инфекционного полиневрита, и почти одновременно в клинике Педиатрического института доказали эффективность дибазола при реабилитации детей, больных полиомиелитом. После всего этого дибазол получил «зеленый свет»: испытания продолжились во многих неврологических клиниках, с участием ведущих специалистов. Учитывая стимулирующее действие дибазола на спинной мозг, он был заявлен как «нейростимулирующее средство», предназначенное «для лечения больных, страдающих поражениями периферического двигательного нейрона в спинном мозгу с параличами и ослаблением тех или иных мышечных групп».
Особенно впечатляли результаты применения дибазола для лечения больных, страдающих невритом лицевого нерва. Было получено разрешение на применение дибазола, налажено производство активного вещества и лекарственных форм. После- дующее использование препарата подтвердило, что механизм его действия таков: он стимулирует межнейронные контакты и благодаря этому облегчает синаптическую передачу в спинном мозгу — соответственно усиливаются рефлекторные реакции.
